超說(shuō)明書(shū)用藥普遍存在 專(zhuān)家呼吁盡快制定超說(shuō)明書(shū)用藥指南

日前，北京大學(xué)腫瘤醫院醫保處處長(cháng)、胃腸腫瘤中心外科醫生冷家驊在中國醫療保險協(xié)會(huì )舉辦的媒體溝通會(huì )上表示，藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效力的，醫生應該按照藥品說(shuō)明書(shū)來(lái)開(kāi)藥，但是超藥品說(shuō)明書(shū)用藥現象，在實(shí)際臨床工作中并不罕見(jiàn)，也不能說(shuō)是錯誤的行為。

近期，輿論聚焦腫瘤治療中的過(guò)度治療問(wèn)題也涉及了超說(shuō)明書(shū)用藥這一范疇。根據《職業(yè)醫師法》《藥品管理法》等有關(guān)法律、法規制定的《處方管理辦法》明確規定，醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開(kāi)具處方。

為什么法律明確規定醫生應按藥品說(shuō)明書(shū)開(kāi)藥，但是在臨床中卻存在超說(shuō)明書(shū)用藥呢?為此，中青報·中青網(wǎng)記者采訪(fǎng)了業(yè)內多位專(zhuān)家，對超說(shuō)明書(shū)用藥存在的合理性、可能出現的問(wèn)題以及相關(guān)監管方法進(jìn)行了初步探討。

超說(shuō)明書(shū)用藥為何無(wú)法避免

2015年4月的《藥物不良反應》雜志上，發(fā)表了由中國藥理學(xué)會(huì )治療藥物監測研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì )藥品風(fēng)險管理學(xué)組制定的《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《專(zhuān)家共識》)，其中指出，超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門(mén)批準的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內的用法。

至于超說(shuō)明書(shū)用藥存在的原因，冷家驊表示，具有法律效力的藥品說(shuō)明書(shū)修訂起來(lái)和法律的修訂一樣，需要一定的周期，有時(shí)難以與臨床用藥同步進(jìn)展，特別是難以與一些新的適應證同步發(fā)展。例如抗擊新冠肺炎疫情期間，在當時(shí)還沒(méi)有病毒的適應證用藥情況下，初步的臨床證據發(fā)現有一些傳統的老藥對新冠病毒可能有效，臨床就可以使用，“這就是所謂的超說(shuō)明書(shū)用藥”的一種情形。

浙江省人民醫院胃腸外科名譽(yù)主任、主任醫師，中國首屆國家結直腸腫瘤質(zhì)控專(zhuān)家委員會(huì )委員邵欽樹(shù)在接受中青報·中青網(wǎng)記者采訪(fǎng)時(shí)坦言，腫瘤治療中“絕對不超說(shuō)明書(shū)用藥是不現實(shí)的”。

關(guān)于腫瘤治療中的超說(shuō)明書(shū)用藥，邵欽樹(shù)表示，目前，醫學(xué)界對腫瘤的發(fā)病機制并不明確，只知道是由生活方式、遺傳、環(huán)境等多因素共同導致，但具體哪項因素是主導因素并不清楚。這導致了治療腫瘤的藥物常常會(huì )無(wú)法滿(mǎn)足臨床治療，邵欽樹(shù)說(shuō)：“所以在治療腫瘤時(shí)，目前沒(méi)有藥可以100%的有效，化療也只對30%～60%的患者有效。”

一種情況是，當已有藥物無(wú)法滿(mǎn)足臨床實(shí)際需求時(shí)，有些醫生便會(huì )嘗試超說(shuō)明書(shū)用藥。

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系教授、北京大學(xué)醫藥管理國際研究中心主任史錄文表示，其實(shí)醫生也很無(wú)奈，人類(lèi)真正能夠治愈的疾病并不多，超不過(guò)已有疾病的10%，“醫生面對的是一個(gè)復雜的人，不是一個(gè)單獨的器官，也不是一件特殊的物件，他們也想盡一切手段幫病人解除病痛，所以才會(huì )有了一些醫生的超說(shuō)明書(shū)用藥。”

此外，邵欽樹(shù)還介紹，大多數藥品上市后會(huì )進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化探索研究，這致使臨床實(shí)踐和藥品說(shuō)明書(shū)脫節，而新探索研究出的適應證的批準需要符合注冊要求的臨床試驗，這項臨床試驗的成本較高，企業(yè)往往缺乏動(dòng)力去申請。

還有一種情況是，有的藥品說(shuō)明書(shū)不完整或不明確，甚至不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的說(shuō)明書(shū)不一樣，也是導致超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生的客觀(guān)現實(shí)。邵欽樹(shù)說(shuō)，有些國外研制的藥品在進(jìn)入中國市場(chǎng)時(shí)，企業(yè)出于實(shí)際考慮，往往只向國家藥監局申報部分適應證，而沒(méi)有申報的適應證就限制了臨床的使用范圍。

超說(shuō)明書(shū)用藥普遍存在

邵欽樹(shù)向中青報·中青網(wǎng)記者舉例介紹了他在治療腫瘤病人過(guò)程中的超說(shuō)明書(shū)用藥情況：比如胰腺癌的治療中常用的一個(gè)藥物白蛋白紫杉醇，效果很好。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )所制定的腫瘤治療指南和中國臨床腫瘤協(xié)會(huì )制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，“證據級別也是非常高的”。但是紫杉醇說(shuō)明書(shū)標注的適應證范圍是僅用于乳腺癌治療。

此外，邵欽樹(shù)說(shuō)，在做完肝癌、胰腺癌等上腹部大手術(shù)后，患者常常會(huì )不明原因出現胃癱(胃部停止蠕動(dòng)——記者注)，少則一周多則三個(gè)月不能進(jìn)食，迄今為止，尚無(wú)有效處理辦法，臨床中多采用禁食、胃腸減壓、針灸、胃鏡刺激等對癥治療措施，“針對這種情況，我們臨床利用紅霉素容易對胃部強刺激引起嘔吐的副作用，給予患者靜滴，十余年來(lái)收到明顯效果。得到同行的高度認可和廣泛推廣，但這種治療確實(shí)還是超說(shuō)明書(shū)用藥”。

《專(zhuān)家共識》中明確指出，臨床藥物治療中，超說(shuō)明書(shū)用藥普遍存在?！秾?zhuān)家共識》中引用了一組數據：在美國，有21%的已批準藥物存在超說(shuō)明書(shū)用藥的情況;此種情況在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中占50%～90%。在2012年6月召開(kāi)的第二屆合理用藥大會(huì )上，原國家藥品監督管理局藥品評審中心高級評審員陳曉媛也在報告中援引了這組數據。

為什么兒科的超說(shuō)明書(shū)用藥如此普遍?

史錄文向中青報·中青網(wǎng)記者解釋說(shuō)，兒童的藥品比較少，因為兒童用藥的臨床試驗比較難做，因此可以審批通過(guò)的兒童用藥不多。

此外，老年患者中的超說(shuō)明書(shū)用藥現象也比較多，因為老年患者常常有多器官發(fā)病，發(fā)病機制更為復雜，有時(shí)候為了搶救病人也會(huì )發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥。與此同時(shí)，罕見(jiàn)病患者的治療也會(huì )遇到超說(shuō)明書(shū)用藥。史錄文說(shuō)，能準確被診斷的罕見(jiàn)病患者不足10%，有藥可用的就更少，“但是這些病人也不能不管，也得給予治療。”超說(shuō)明書(shū)用藥就在所難免。

專(zhuān)家呼吁盡快制定超說(shuō)明書(shū)用藥指南

邵欽樹(shù)告訴記者，除了上述情況，還有一些藥企出于商業(yè)目的，會(huì )有意誘導醫院和醫生超說(shuō)明書(shū)用藥，“對這類(lèi)行為需要嚴格管理。”這也是超說(shuō)明書(shū)用藥備受爭議的原因之一。

目前，世界上僅有美國、日本、荷蘭、新西蘭等為數不多的幾個(gè)國家從法律層面允許超說(shuō)明書(shū)用藥，包括中國在內的大部分國家的超說(shuō)明書(shū)用藥還沒(méi)有明確的法律規范。邵欽樹(shù)告訴記者，《專(zhuān)家共識》是我國第一部由專(zhuān)業(yè)組織發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥的使用規范。

《專(zhuān)家共識》對超說(shuō)明書(shū)用藥從5個(gè)方面進(jìn)行了約束：一、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的目的只能是為了患者利益;二、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥應權衡利弊，保障患者利益最大化;三、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥應有合理的醫學(xué)證據支持;四、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥須經(jīng)醫院相關(guān)部門(mén)批準并備案;五、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥須保護患者知情權并尊重其自主決定權。

記者了解到，通常，三甲醫院都有專(zhuān)門(mén)針對超說(shuō)明書(shū)用藥的監管流程。

邵欽樹(shù)向記者介紹了浙江省人民醫院對超說(shuō)明書(shū)用藥的專(zhuān)門(mén)管理流程：醫院的藥事部和醫務(wù)部起草了超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，臨床科室填寫(xiě)超說(shuō)明書(shū)用藥申請表，并附有詢(xún)證醫學(xué)證據，同時(shí)邀請藥事部的臨床藥師來(lái)評估證據的級別，然后提交藥事委員會(huì )討論。討論通過(guò)后需要在醫院備案，在臨床實(shí)際使用時(shí)，還要和患者簽署書(shū)面的知情同意書(shū)。如果因患者的病情需要臨時(shí)使用未經(jīng)審批的超說(shuō)明書(shū)用藥，那么主治醫師需要請臨床藥師及上級醫師會(huì )診，再根據會(huì )診后的統一意見(jiàn)具體實(shí)施。

在臨床實(shí)踐中，疑難雜癥治療中的超說(shuō)明書(shū)用藥更為常見(jiàn)，基層醫院面對疑難雜癥的解決方案可能有限，史錄文建議，把這些疑難雜癥患者轉診到上級醫院，由上級醫院來(lái)處理，“大型三甲醫院的技術(shù)力量充足，可以規范超說(shuō)明書(shū)用藥。此外，如果發(fā)生意外，也有能力進(jìn)行搶救。”也就是說(shuō)，應盡量把超說(shuō)明書(shū)用藥限制在技術(shù)力量充足的高級別醫院內。

史錄文補充說(shuō)，要想實(shí)現這個(gè)方案需要比較完善的轉診流程以及醫療體系建設，而這還需要龐大而系統的工作去完成。

國家雖然沒(méi)有在法律層面規范超說(shuō)明書(shū)用藥，但史錄文認為，在技術(shù)層面有可操作空間。

作為一名臨床醫生，邵欽樹(shù)表示，為了保障患者的用藥安全，同時(shí)規避醫療機構和醫務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險，希望職能部門(mén)作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì )和學(xué)術(shù)機構，為超說(shuō)明書(shū)用藥提供可靠的詢(xún)證醫學(xué)依據，制定超說(shuō)明書(shū)用藥指南，盡快出臺政府層面的管理原則或者規范性文件。

“而除了超說(shuō)明書(shū)用藥，其他診療行為也會(huì )存在非常規性的探索。”史錄文說(shuō)，基于一些臨床經(jīng)驗達成的專(zhuān)家共識，面對差異化個(gè)體還是會(huì )遇到問(wèn)題。醫學(xué)是一門(mén)實(shí)踐性很強的學(xué)科，也正是在這些非常規的探索中，醫學(xué)取得了進(jìn)步。

中青報·中青網(wǎng)記者 劉昶榮

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