找到血管重構“幕后黑手” 環(huán)狀RNA可抑制動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死、腦卒中等慢性心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎，而血管病理性重構則是動(dòng)脈粥樣硬化導致慢性心血管疾病的主要機制。“從血管重構這一根源入手，找到血管重構的‘幕后黑手’，對于解決動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的診療困境至關(guān)重要。”12月16日，陸軍軍醫大學(xué)陸軍特色醫學(xué)中心(大坪醫院)心血管內科主任曾春雨告訴科技日報記者。

經(jīng)過(guò)五年的努力，陸軍軍醫大學(xué)陸軍特色醫學(xué)中心(大坪醫院)心血管內科主任曾春雨、教授吳庚澤等研究人員從小鼠模型中篩選出動(dòng)脈粥樣斑塊內高表達的環(huán)狀RNA-circEsyt2，并針對該分子進(jìn)行了深入的功能、機制及靶向治療價(jià)值研究發(fā)現，敲除、降低該環(huán)狀RNA可以顯著(zhù)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節病理性血管重構的進(jìn)展。相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表于醫學(xué)領(lǐng)域權威期刊美國《臨床研究雜志》。

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的一種，也是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要誘因，由于在動(dòng)脈內膜積聚的脂質(zhì)外觀(guān)呈黃色粥樣，因此它被稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化。它還是一種全身性疾病，如果一個(gè)地方發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變，就意味著(zhù)其他地方的血管也可能發(fā)生同樣的病變。

在國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、重慶英才計劃等項目資助下，研究人員從小鼠模型中篩選出動(dòng)脈粥樣斑塊內高表達的環(huán)狀RNA-circEsyt2，進(jìn)行深入的功能、機制及靶向治療價(jià)值研究。

研究發(fā)現，circEsyt2在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及血管重構新生內膜中均呈現顯著(zhù)高表達。與此同時(shí)，這一環(huán)狀RNA在臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者血管組織中表達同樣明顯升高。“敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞的增殖遷移及表型轉換均受到抑制，而細胞凋亡增加，動(dòng)物實(shí)驗中也顯示，敲降這一環(huán)狀RNA后，動(dòng)脈血管重構明顯減輕。”吳庚澤說(shuō)道。

機制研究發(fā)現，敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞內p53通路中細胞增殖、凋亡相關(guān)基因發(fā)生相應變化，且p53可變剪接體之一p53β明顯上調，干預circEsyt2可引起p53β的表達變化，而p53前體RNA表達不變，證明circEsyt2可能通過(guò)調控p53的可變剪接發(fā)揮作用。

研究團隊還通過(guò)RNA-pulldown結合質(zhì)譜鑒定技術(shù)明確了circEsyt2可以與剪接調控因子PCBP1直接結合并調控其出入核過(guò)程，繼而影響p53β的生成，最終影響病理性血管重構過(guò)程，首次闡明了一個(gè)全新circRNA可以通過(guò)與蛋白結合調控RNA的可變剪接。

曾春雨表示，根據環(huán)狀RNA的表達豐度較高、穩定性強等特點(diǎn)，把環(huán)狀RNA作為分子診療靶標，從血管重構這一根源入手，對動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)行有效“管控”，可以保證血管通暢。作為一個(gè)理論線(xiàn)索和潛在靶點(diǎn)，環(huán)狀RNA或許為防治動(dòng)脈粥樣硬化，以及由此引發(fā)的心腦血管疾病帶來(lái)全新方案。(鄒爭春 科技日報記者 陸成寬)

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