太平洋巖魚(yú)竟能活200多歲 各種路徑尋找破譯衰老密碼

古往今來(lái)，人類(lèi)探索長(cháng)生不老的腳步一直未曾停歇。然而對于扭轉生老病死的自然規律，人類(lèi)至今依然難以企及。但是，隨著(zhù)現代科學(xué)的不斷發(fā)展，人體衰老的本質(zhì)正在逐步被我們發(fā)現，延緩衰老的方法似乎也開(kāi)始有跡可循。

有些太平洋巖魚(yú)可以活200多歲，是已知最長(cháng)壽的脊椎動(dòng)物之一，而一些太平洋巖魚(yú)則只能活10多歲。近日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，研究者比較了生活在太平洋沿岸水域的近三分之二巖魚(yú)物種的基因組，揭示了使它們壽命大相徑庭的一些基因差異。

對衰老的理解從細胞開(kāi)始

我們肉眼可見(jiàn)的衰老從皮膚長(cháng)皺紋，眼睛變“花”，每年體檢身體的“小毛病”越來(lái)越多開(kāi)始。而讓我們身體產(chǎn)生這一系列變化的秘密就藏在我們身體里的每個(gè)小細胞中。

“細胞衰老是機體衰老的根本原因，衰老一般從微小的基因層面開(kāi)始。”南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉林教授介紹，別看細胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著(zhù)諸多影響衰老的因素。細胞器里的線(xiàn)粒體、內質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，細胞核里很多調控細胞轉錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會(huì )影響細胞的衰老。

細胞衰老與染色體端粒密切相關(guān)。端粒對于染色體來(lái)說(shuō)就像“鞋帶末端的保護帽”，由于缺乏端粒酶的作用，具有保護性的端粒會(huì )隨著(zhù)細胞每次DNA復制變得越來(lái)越短，最終端粒長(cháng)度縮短至無(wú)法保護DNA免遭損傷，繼而導致基因組DNA不斷突變或丟失，從而加速人體衰老，并引起眾多疾病，因此端粒又被稱(chēng)為“生命分子時(shí)鐘”。

參與細胞代謝的主要細胞器線(xiàn)粒體，也是調控細胞衰老的重要細胞器。“線(xiàn)粒體在進(jìn)行能量代謝過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生非常重要的分子，參與基因的調控、轉錄等正?；顒?dòng)。”劉林介紹，線(xiàn)粒體能量代謝異常，其在呼吸鏈上就會(huì )產(chǎn)生很多自由基離子之類(lèi)的氧化物，如果我們體內的抗氧化還原酶不能及時(shí)清除這些氧化物，它們就會(huì )“六親不認”，氧化包括線(xiàn)粒體本身在內的很多結構，還會(huì )進(jìn)入細胞核，影響基因組DNA。如DNA和端粒體都容易被氧化，受到損傷，這也是目前公認的關(guān)于線(xiàn)粒體引起衰老的一個(gè)理論。

與此同時(shí)，端?？s短也會(huì )影響線(xiàn)粒體。劉林解釋?zhuān)肆？s短、不能發(fā)揮正常功能時(shí)就會(huì )激活一些分子，影響線(xiàn)粒體的功能，通過(guò)分子調控使線(xiàn)粒體的功能下降。“線(xiàn)粒體的功能越好，氧化物越少，端粒則越穩定，壽命也就越長(cháng)，反之則相反。”

線(xiàn)粒體會(huì )氧化細胞膜和內膜系統，因此，細胞器里的內質(zhì)網(wǎng)也會(huì )因細胞衰老發(fā)生退行性改變。幫助線(xiàn)粒體和內質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行相互交流的一類(lèi)重要調控物質(zhì)是鈣離子。線(xiàn)粒體和內質(zhì)網(wǎng)間有孔道連接，通常細胞外的鈣離子進(jìn)入細胞內需要靠細胞膜運輸到細胞質(zhì)，而后流入細胞內質(zhì)網(wǎng)。內質(zhì)網(wǎng)上含有特異的離子調控通道，且和線(xiàn)粒體靠得很近，所以當內質(zhì)網(wǎng)排放一部分鈣離子到細胞質(zhì)去調控細胞代謝，會(huì )有部分跑到線(xiàn)粒體中，調控線(xiàn)粒體功能。如果內質(zhì)網(wǎng)或線(xiàn)粒體有一個(gè)方面功能出現缺陷，就會(huì )導致過(guò)多的鈣離子被釋放到細胞質(zhì)內，導致細胞死亡。反之，鈣過(guò)度流失導致鈣缺乏，也會(huì )影響細胞的正常工作。異常鈣釋放以及鈣缺乏都會(huì )導致細胞的衰老。

劉林表示，只有維持一定鈣離子水平，保持細胞的鈣震蕩，細胞質(zhì)里游離的鈣離子可在細胞器中有效儲存，工作時(shí)再釋放出來(lái)，才能保證細胞正常工作，這種調控可以有效延緩細胞衰老。

各種路徑尋找破譯衰老密碼

人類(lèi)一直努力從各條路徑尋找破譯衰老的密碼。近期，科學(xué)家們不斷在衰老研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。

譬如，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的劉光慧團隊找到了“保持細胞年輕態(tài)”的分子開(kāi)關(guān)，可以通過(guò)重設衰老的表觀(guān)遺傳時(shí)鐘，使細胞老化的節奏放緩。“劉光慧團隊找到的新型人類(lèi)促衰老基因KAT7是一個(gè)調控表觀(guān)遺傳的基因，當這個(gè)開(kāi)關(guān)開(kāi)啟時(shí)，人的細胞就會(huì )衰老，而當這個(gè)開(kāi)關(guān)關(guān)閉時(shí)，人的細胞衰老速度就會(huì )減緩，甚至在一定程度上逆轉細胞衰老。”劉林解釋?zhuān)矬w內存在一些調控衰老的基因，這已經(jīng)成為現代醫學(xué)的共識。比如，一些基因的主要功能是監控細胞狀態(tài)，及時(shí)引發(fā)細胞衰老或死亡，從而防止細胞癌變。而這類(lèi)基因的表達調控失調會(huì )導致身體衰退的加速。另外在衰老的過(guò)程中，封印在我們基因組中的一些重復序列，甚至是內源病毒元件會(huì )被激活。它們會(huì )激發(fā)細胞的天然免疫反應，引發(fā)組織甚至機體的慢性炎癥，導致衰老。

關(guān)于DNA損傷修復的研究一直沒(méi)有停止。“DNA損傷會(huì )導致細胞衰老。年輕的細胞有較強的DNA修復機制，無(wú)論是堿基對還是整個(gè)片段，都可以很好地進(jìn)行自我修復。”劉林介紹，但是一旦損傷太多，比如遭受化療藥物、輻射的傷害，細胞就無(wú)法自我修復。DNA損傷后，一些DNA片段會(huì )從細胞核跑到細胞質(zhì)中，引起細胞一系列免疫炎癥反應。

“即使知道DNA堿基突變怎么修復，如何將其用于抗細胞衰老以及理解其中的調控機制等依舊非常棘手。”劉林認為，基因修復和基因編輯在進(jìn)行體外實(shí)驗時(shí)有一些方法，但要將其用于體內細胞，安全有效性還需大量研究。

此外，近年來(lái)通過(guò)表觀(guān)遺傳抑制轉座子，不讓它在基因組上活化，也是重要的抗衰老研究方向。人類(lèi)基因組包含數萬(wàn)種轉座子序列——遺傳單位的一種，如果抑制被解除，其會(huì )跳躍于基因組中。長(cháng)期以來(lái)被看作垃圾DNA的一部分的轉座子，現在被證實(shí)可以影響基因表達，包括引起細胞衰老的基因表達，同時(shí)受損的DNA片段也會(huì )游離于細胞質(zhì)中，引發(fā)免疫炎癥反應，對細胞衰老產(chǎn)生很大影響。

細胞器溶酶體的調控作用也是目前新的衰老研究方向。劉林介紹，細胞衰老后，會(huì )產(chǎn)生很多垃圾留在細胞里。細胞不清除這些垃圾，就會(huì )造成細胞的衰老或死亡。要保證細胞的年輕，就要及時(shí)把這些垃圾清除，不讓它損傷細胞器和基因組。

細胞里的溶酶體，可以通過(guò)細胞自噬或線(xiàn)粒體自噬，經(jīng)由被膜系統把垃圾包裹起來(lái)，然后再消化清除或排到細胞外。“應用這個(gè)原理，已有部分小分子候選藥物處于市場(chǎng)開(kāi)發(fā)階段，這些小分子能夠清除細胞衰老所產(chǎn)生的垃圾，對于衰老延緩、腫瘤治療可能都有一定的幫助。”劉林介紹。

新研究證實(shí)炎癥與人類(lèi)衰老有關(guān)

在此次《科學(xué)》上發(fā)表的研究中，研究人員從88個(gè)巖魚(yú)物種中采集了組織樣本，并采用測序技術(shù)對它們的基因組進(jìn)行了測序。該團隊發(fā)現，壽命較長(cháng)的物種擁有更多的免疫調節基因，特別是一組被稱(chēng)為嗜乳脂蛋白的基因。

研究人員還通過(guò)在壽命較長(cháng)的魚(yú)類(lèi)中尋找更常見(jiàn)的DNA變異，來(lái)揭示哪些因素與人類(lèi)衰老相關(guān)。最終科研人員發(fā)現了137個(gè)與長(cháng)壽相關(guān)的基因變異，排除一些與壽命無(wú)直接影響的基因變異后，最終確定與長(cháng)壽相關(guān)的其他變異主要涉及到3種類(lèi)型基因：修復DNA的基因數量增加;調節胰島素的多個(gè)基因中的變異;調節免疫系統的基因的富集。

“這項研究再次證實(shí)，炎癥是一切的根源。免疫系統參與調節炎癥，而炎癥的增加與人類(lèi)衰老有關(guān)。”劉林解釋?zhuān)[瘤一開(kāi)始也是源于炎癥，衰老也是源于炎癥，炎癥發(fā)生的主因可能是線(xiàn)粒體功能出現問(wèn)題，可能是細胞器內的垃圾沒(méi)有清除，或者是內源、外源病毒造成的，端粒體縮短、損傷的端粒也會(huì )誘發(fā)炎癥反應。

這項研究結果與之前延緩衰老的研究方向一致，如DNA的修復，調節免疫力等。通過(guò)這項研究，可以把一些基因作為與年齡相關(guān)損傷的治療靶點(diǎn)。

正如這項研究的研究者所說(shuō)：“我們有機會(huì )觀(guān)察大自然，看看自然適應是如何影響壽命的，然后思考同樣的基因如何在我們自己的身體中發(fā)揮作用。”(本報記者 陳 曦)

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