重要進(jìn)展！科學(xué)家揭示腫瘤細胞對兩大供能方式的調控機制

記者從中國科技大學(xué)獲悉，該校微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心和生醫部教授吳緬、劉連新和哈爾濱醫科大學(xué)腫瘤醫院教授張清媛合作，在腫瘤細胞調控糖酵解和線(xiàn)粒體呼吸代謝平衡機制方面取得重要進(jìn)展。3月27日，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表了他們的研究論文。

無(wú)氧糖酵解和有氧線(xiàn)粒體呼吸是細胞中提供能量的兩大主要方式，早年的研究發(fā)現: 腫瘤細胞即使在有氧環(huán)境下也傾向于利用糖酵解來(lái)獲得能量，這一現象被稱(chēng)之為“瓦博格效應”。腫瘤細胞利用糖酵解，一方面通過(guò)從微環(huán)境中攝取大量葡萄糖來(lái)滿(mǎn)足其快速增殖的需求，另一方面也避免了由線(xiàn)粒體呼吸產(chǎn)生有害物質(zhì)活性氧類(lèi)(ROS)。由于腫瘤細胞對谷氨酰胺需求量大,腫瘤環(huán)境中常常呈現谷氨酰胺缺失,為了保證腫瘤自身的存活,腫瘤會(huì )對自身的代謝進(jìn)行所謂的重編程。在缺乏谷氨酰胺的條件下，細胞質(zhì)中糖酵解和線(xiàn)粒體中呼吸鏈代謝如何調整和取得平衡的機制和過(guò)程迄今仍不十分清楚。

而吳緬等人的研究發(fā)現，在谷氨酰胺缺失的應激條件下，GCN2-ATF4軸轉錄上調內質(zhì)網(wǎng)應激蛋白DDIT3，而DDIT3會(huì )進(jìn)入細胞核作為轉錄因子負調控果糖-2,6-二磷酸酶(TIGAR)，從而促進(jìn)糖酵解，以保證在谷氨酰胺缺失時(shí)，提供足夠的三磷酸腺苷(ATP)使腫瘤很好地存活;另一方面，DDIT3通過(guò)進(jìn)入線(xiàn)粒體而借助線(xiàn)粒體中的水解酶LONP1降解電子傳遞鏈蛋白COQ9及COX4，抑制線(xiàn)粒體氧化磷酸化，減少產(chǎn)生過(guò)多的ROS對細胞造成損傷。DDIT3通過(guò)這樣的雙重機制既保證了由糖酵解產(chǎn)生足夠的能量，又避免了過(guò)多的由線(xiàn)粒體呼吸產(chǎn)生的ROS，確保腫瘤有效地克服了谷氨酰胺缺失給細胞帶來(lái)的不利影響。裸鼠成瘤實(shí)驗表明，在谷氨酰胺缺失飼料喂養下, DDIT3敲除的荷瘤生長(cháng)能夠被明顯地抑制，提示DDIT3具有促癌功能。(記者吳長(cháng)鋒)

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關(guān)鍵詞： 腫瘤細胞 調控機制